Репродуктивные аспекты патологии

 

Акромегалия относится к редким эндокринным заболеванием, о диагностике которого задумываются при появлении костных проявлений (в первую очередь, изменений со стороны костей лицевого черепа и конечностей), а обследование пациентов, как правило, начинается с определения уровня соматотропного гормона (СТГ). Достаточно ли этого? Актуально ли помнить о данной патологии гинекологу?

Сегодня один из основных мировых руководств по диагностике и лечению акромегалии – документ Американского общества клинических эндокринологов «Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 Update», American Association of clinical endocrinologists, AACE Acromegaly Guidelines.

В данном документе указывается, что распространенность акромегалии – от 40 до 125 случаев, а заболеваемость – от 3 до 4 новых случаев на 1 млн. населения. Отмечается,что целый ряд исследований, проведенных в последние годы, показывают более высокую распространенность: в одном из исследований, в котором определение уровня сывороточного инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) проводилось на первичном этапе обследования пациентов с подозрением на акромегалию, отмечается, что распространенность составила до 1034 на 1 млн. населения. Это свидетельствует об имеющейся на сегодня в мире проблеме гиподиагностики данного заболевания.

Средний возраст постановки диагноза – 40 лет, мужчины и женщины приблизительно одинаково часто болеют. Критичной проблемой является поздняя постановка диагноза: в среднем 7–10 лет проходит после появления первых симптомов, что приводит к ухудшению эффективности лечения акромегалии и коморбидных состояний, снижению качества жизни.

Смертность больных акромегалией в 2–4 раза выше, чем в общей популяции: при отсутствии лечения около половины больных умирают в возрасте до 50 лет и в половине случаев от сердечно-сосудистых событий, при этом своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют сократить смертность в 2–5 раз.

 

Клиника акромегалии

Клинические проявления акромегалии являются результатом влияния длительной гиперсекреции гормона роста (СТГ) и, как следствие, повышенных уровней ростовых факторов, прежде всего, ИФР-1, развивающегося гипопитуитаризма и эффектами воздействия опухолевой массы на окружающие ткани.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Нарушения в репродуктивной сфере могут быть первыми клиническими проявлениями  заболевания и в руководстве делается особый акцент на необходимости исключать акромегалию. Репродуктивные нарушения обусловлены развитием гипогонадотропного гипогонадизма, гиперпролактинемии и инсулинорезистентности: у 70% женщин нарушается менструальный цикл, возникает аменорея, бесплодие, у 45% развивается клиника гиперпролактинемии, гирсутный синдром, упорные проявления себореи. У мужчин в 50% развивается дефицит тестостерона, приводящий к нарушению потенции, вторичному бесплодию. Клиника лактореи (связанная с гиперпролактинемией или пролактиноподобным действием самого гормона роста) возможна с гиперпролактинемией или без, что необходимо учитывать при оценке уровней пролактина у данных пациентов.

Астенический синдром

У пациентов рано появляются усталость и слабость, которые зачастую расцениваются как результат либо возрастных изменений, либо связываются с другими причинами.

Выраженная потливость

Наблюдается в 60% случаев, сопровождается неприятным запахом и является достаточно характерным клиническим проявлением акромегалии.

Головные боли

Отмечаются у половины пациентов и связаны с эффектом воздействия опухолевой массы на окружающие ткани, локализуются в лобно-височной зоне, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок, имеют разную интенсивность, часто выраженные и часто возникающие.

Патология со стороны зрения

Появляется снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, атрофия зрительного нерва, могут развиваться офтальмоплегии, птоз, иногда односторонний экзофтальм.

Патология сердечно-сосудистой системы

В первую очередь, развивается артериальная гипертензия (40%), различные кардиомиопатии у каждого второго пациента (кардиомегалия и бивентрикулярная гипертрофия миокарда), нарушения сердечного ритма, ИБС.

Эндокринопатии:

  • нарушения углеводного обмена: от нарушения толерантности к глюкозе (в 46% случаев) до СД 2 типа (56% пациентов с акромегалией), который характеризуется инсулинозависимостью;
  • увеличение объема щитовидной железы как одно из проявлений висцеромегалии;
  • узлы щитовидной железы с/без нарушения функции: узлы были выявлены у 73% пациентов по данным УЗИ в одном исследовании и у 87% пациентов при пальпации в другом;
  • центральный гипотиреоз с соответствующей клиникой, которая может маскировать клинику акромегалии;
  • вторичный гиперпаратиреоз с клиникой нефролитиаза: развивается в 10–12% случаев, характеризуется упорным, рецидивирующим течением, приводящим к необходимости повторных удалений камней.

Неврологические нарушения

Характерны синдром карпального канала в результате отека среднего нерва в запястье (у 64%, одна из частых причин инвалидности и дискомфорта), и проксимальные миопатии. В результате воздействия опухолевой массы развивается клиника внутричерепной гипертензии, парезов черепно-мозговых нервов. У части пациентов отмечается снижение рефлексов, болевой и тактильной чувствительности.

Артропатии

Приблизительно у 75% пациентов присутствуют различной интенсивности боли в суставах, развиваются деформации суставов.

Разрастание мягких и костных тканей

Являются наиболее известными проявлениями, однако появляются достаточно поздно, лишь в небольшом проценте случаев, как указывается в руководстве, заболевание манифестирует этими признаками. Классические изменения черт лица, увеличение размера кистей и стоп, изменения со стороны челюсти с расширением промежутков между зубами, формированием неправильного прикуса. Отмечается макроглоссия, меняется тембр голоса.

Нарушения минеральной плотности костей

Изменения могут быть как в сторону повышения, так и понижения с соответствующей клиникой – частые патологические переломы (у 58% пациентов), боли в костях, что обусловлено нарушениями со стороны уровня половых гормонов.

Новообразования

Отмечено, что у пациентов с акромегалией часто выявляются полипы толстого кишечника. Учитывая, что данная клиническая проблема достаточно актуальна, специалистам, занимающимся данной патологией, необходимо знать о том, что она может быть одним из проявлений акромегалии.

Синдром апноэ во сне

Присутствует примерно у 70% пациентов с акромегалией и практически у всех, кто храпит (в более чем 90% случаев), является одной из причин сердечно-сосудистых событий.

Психологические изменения

У пациентов отмечается нарушения в самооценке, в межличностных отношениях, социальная изоляция, тревога.

 

Диагностика акромегалии

Основными маркерами, рекомендованными руководством для первичного обследования пациентов и постановки диагноза, являются:

  • ИФР-1;
  • СТГ;
  • определение СТГ в тесте подавления секреции в пероральном тесте нагрузки глюкозой 75 г.

Уровень сывороточного ИФР-1 служит интегрированным маркером состояния секреции СТГ за предыдущие сутки, не имеет выраженных циркадных изменений и поэтому достаточно однократного определения его уровня в любое время дня для первичной оценки секреции СТГ. Между уровнями СТГ и ИФР-1 существует прямая корреляция, однако на ранних стадиях заболевания в 30% случаев может наблюдаться повышенный уровень ИФР-1 на фоне нормального уровня СТГ, что определяет приоритет оценки на первом этапе за ИФР-1.

При направлении пациента на обследование или уже интерпретации полученных результатов ИФР-1 необходимо учитывать возможные влияния на его уровень. Увеличение наблюдается при беременности, тиреотоксикозе. К снижению уровня, т. е. к ложноотрицательным значениям, приводят системные заболевания, катаболические состояния, печеночная или почечная недостаточности, недостаточное питание и сахарный диабет. Поэтому у пациентов с плохо контролируемым диабетом нормальные уровни ИФР-I должны оцениваться с большой осторожностью, есть необходимость повторной оценки после улучшения гликемического профиля. Это касается и женщин, принимающих эстрогенсодержащие препараты, которые могут занижать уровни ИФР-1. При получении нормальных уровней ИФР-1 и наличии сведений о приеме данных препаратов необходимо повторное тестирование в условиях их отмены.

Определение уровня СТГ является традиционным и широко используемым методом оценки соматотропной функции гипофиза. Однако, секреция СТГ подвержена значительным колебаниям в течение дня и зависит от многих факторов: к увеличению секреции (т. е. возможны ложноположительные результаты) приводят любые физические нагрузки, стресс, сон, болевой синдром, прием пищи, хронические заболевания печени, сахарный диабет, анорексия, поэтому интерпретировать повышенные результаты СТГ необходимо с учетом возможного влияния этих факторов.

С другой стороны, короткий период полураспада (20 минут) приводит к быстрому удалению СТГ из кровеносного русла и снижению уровня гормона и получению нормальных показателей при наличии патологии. В руководстве рекомендуется определять СТГ в течение 3 часов каждые 30 минут и при получении, по крайней мере, одного результата менее 1 нг/мл можно говорить о нормальной секреторной активности гипофиза. Подавление секреции СТГ после введения глюкозы считается «золотым стандартом» для постановки диагноза акромегалии. Уровень СТГ определяется в начале исследования, а затем каждые 30 минут (в общей сложности до 120 минут) после введения 75 г глюкозы. Неспособность подавить секрецию СТГ до менее 1 нг/мл после введения глюкозы является диагностическим критерием акромегалии. Однако, на сегодняшний день обсуждается рекомендация ввести как порог отсечки уровень в 0,4 нг/мл, учитывая, что в нескольких исследованиях (Dimaraki и др.) было показано наличие у 50% пациентов с акромегалией уровня СТГ ниже 1 нг/мл при повышенных уровнях ИФР-1. Диагноз акромегалии, однако, может быть исключен при СТГ менее 1 нг/мл и нормальных уровнях ИФР-1.

 

Выводы

Акромегалия является клиническим синдромом, который, в зависимости от стадии прогрессирования, может не проявляться четкими диагностическими признаками. Руководство регламентирует необходимость задуматься об этом диагнозе у пациентов с наличием 2 или более из следующих состояний:

  • впервые выявленный сахарный диабет;
  • диффузные боли в суставах;
  • впервые выявленная или резистентная к проводимому лечению гипертония;
  • сердечные заболевания, включая бивентрикулярную гипертрофию, систолическую и диастолическую дисфункции;
  • усталость;
  • головные боли;
  • кистевой туннельный синдром;
  • синдром апноэ во сне;
  • усиленное потоотделение;
  • снижение остроты зрения;
  • полипы толстой кишки;
  • развитие неправильного прикуса.

Кроме того, нарушения в репродуктивной сфере могут быть первыми проявлениями данной эндокринной патологии. Это определяет целесообразность обследования пациентов с данным нарушением. Именно поэтому в документе по диагностике и лечению СПКЯ «Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2013» акромегалия указана как одна из патологий, которую необходимо исключить при постановке данного диагноза.

Алгоритм лабораторного обследования для ранней диагностики акромегалии включает в себя определение уровней ИФР-1, СТГ и проведение орального теста подавления с глюкозой. Определение уровня сывороточного ИФР-I является наиболее оптимальным методом интегрированной оценки секреции СТГ и рекомендуется в качестве теста первичного скрининга, диагностики и мониторинга эффективности лечения. Повышенные уровни ИФР-1, базальный уровень СТГ более 0,4 нг/мл и неспособность подавить секрецию СТГ ниже 1 нг/мл (0,4 нг/мл как предлагаемый порог отсечки при условии, что есть повышенные уровни ИФР-1) в тесте нагрузки глюкозой являются основанием для биохимического диагноза акромегалии. После биохимической диагностики акромегалии проводится топическая диагностика опухоли (МРТ гипофиза с и без контрастного вещества, возможно КТ при наличии противопоказаний к МРТ) и дополнительные лабораторные исследования гормонального статуса пациента, в частности, определение уровня пролактина для выбора дальнейшей тактики ведения.