Клиническая практика врача-гинеколога невозможна без использования прогестинов. Эти препараты незаменимы в курсах прегравидарной подготовки женщин группы риска по невынашиванию, при привычных потерях беременности они применяются в составе патогенетической терапии, необходимы для подготовки эндометрия к секреторным изменениям и имплантации, а также для обеспечения децидуализации эндометрия

 

В случае наступления беременности назначение прогестинов обосновано в качестве заместительной гормональной терапии, при недостаточности лютеиновой фазы – для компенсации недостаточности желтого тела. Прогестины широко применяются в протоколах ЭКО, а также для поддержки ранних стадий достигнутой беременности.

 

Традиционные формы препаратов прогестерона

Основным преимуществом прогестерона для применения внутрь является удобство применения, однако, вследствие метаболизма препарата из-за эффекта первого прохождения через печень, в кровь абсорбируется всего 50–60% дозы. В случае энтерального приема биодоступность препарата зависит от приема пищи, различий в наполнении желудка и в кишечном кровообращении, что в ряде случаев не позволяет достичь предсказуемых концентраций прогестерона в сыворотке крови. Более того, не наблюдается стабильного поддержания концентрации препарата: в одном из исследований через 1 час после приема внутрь уровень прогестерона сыворотки составлял 4,2 нг/мл, через 2 часа – 11,7 нг/мл, уже после 4 часа – 8,4 нг/мл, снижаясь к 8 часу до 1,6 нг/мл. В других исследованиях показатели сывороточного прогестерона после приема внутрь были ниже, чем после внутримышечного или вагинального введения, причем, даже при хорошем уровне концентрации в сыворотке, в эндометрии она была не очень высокой.

К недостаткам энтерального приема препарата относят более высокую частоту побочых эффектов: сонливость, головокружение, тошноту и рвоту, а также то, что прием прогестерона внутрь может быть затруднен при гастрите и других заболеваниях ЖКТ, либо совсем невозможен при рвоте беременных во время токсикоза. Низкая биодоступность и потеря до 90% прогестерона на первичном печеночном метаболизме заставляет врача применять более высокие дозы!

Преимуществом внутримышечного (в/м) введения прогестерона является высокая биодоступность. При сравнительном исследовании параметров фармакокинетики после в/м инъекции и при оральном применении было установлено, что в/м применение способствует более быстрому, выраженному и длительному, благодаря депо в жировой ткани, его накоплению в сыворотке крови. Для создания эффективных концентраций требуются небольшие дозы препарата: например, концентрация гормона в сыворотке, наблюдавшаяся в лютеальной фазе, обеспечивается однократной инъекцией 25 мг прогестерона.

В то же время, применение препарата в/м менее предпочтительно с точки зрения пациенток (требует помощи медперсонала, вызывает дискомфорт) и ассоциируется с большим количеством побочных эффектов, причем не только системных, но и местных (кровоизлияния в мышцу, боль в месте инъекции). Кроме того, масляные растворы прогестерона могут способствовать появлению олеогранулем; описаны случаи эозинофильной пневмонии. Такие препараты не должны применяться у женщин с аллергией на арахисовое масло.

 

Новый уровень: вагинальные формы препаратов прогестерона

С учетом соотношения «польза–риск», в последнее время все более предпочтительным считается вагинальный путь введения прогестинов. При таком применении, прежде всего – благодаря эффекту первого прохождения через матку, даже меньшие дозы прогестерона обеспечивают высокий уровень терапевтического действия. Так, даже низкие дозы гестагенов (50, 100 мг) при применении вагинально, несмотря на невысокий уровень гормона в плазме крови, создают клинически эффективные концентрации в матке. Это объясняют накоплением гормона в высоких концентрациях именно в эндометрии, причем в концентрациях даже более высоких, чем при в/м введении: после вагинального введения 200 мг прогестерона в эндометрии создавалась концентрация 11,50±2,60 нг/мг, а после в/м инъекции 50 мг препарата – намного меньшая, 0,30±0,10 нг/мг. Подобное несоответствие объясняют «эффектом первого прохождения через матку» – накоплением препарата в высокой концентрации в матке благодаря хорошей резорбции из влагалища через его богатую венозную и лимфатическую систему. Благодаря этой особенности фармакокинетики вагинально применяемый прогестерон отличается высокой клинической эффективностью. Не менее ценна особенность вагинального микронизированного прогестерона, которая также имеет значение для его клинической эффективности – создание стабильной концентрации препарата в сыворотке между введениями.

При сравнении (согласно инструкциям к препаратам) сывороточных концентраций прогестерона, создаваемых при введении различных его вагинальных форм – таблеток (препарат Лютеина) и других форм, создаваемые после введения вагинальных таблеток концентрации существенно выше. Что говорит о более высокой биодоступности вагинальных таблеток.

Что не менее важно, вагинальные формы микронизированного прогестерона в виде таблеток отличаются лучшей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с наблюдавшимися при применении гормонального препарата другими путями (в/м, внутрь): диспепcические расстройства возникают в 2 раза реже, боль в животе – в 2,3 раза, головная боль – в 1,8 раза, сонливость – в 6 раз реже, чем в группах сравнения; метаболические эффекты микронизированного вагинального прогестерона также были выражены слабее, чем при системном энтеральном применении.

Существуют ли недостатки вагинальной лекарственной формы? Их немного: это редко возникающее ощущение дискомфорта, раздражения и жжения, а также неудобство применения этой лекарственной формы при вагинальных кровотечениях (если кровотечение сильное, препарат может вымываться).

 

В блокнот врачу

Для достижения уровня гормона в сыворотке, соответствующего лютеальной фазе, эквивалентной дозой прогестерона для вагинального введения является 100 мг (для в/м – 25 мг).

 

Природа плюс инновации: сублингвальная форма прогестерона

Для достижения быстрого и сильного эффекта с минимальным побочным действием возможен выбор сублингвального пути введения микронизированного прогестерона. В 2009 году инновационная лекарственная форма прогестерона – таблетки для сублингвального применения ЛЮТЕИНА 50 мг (Адамед, Польша) – была зарегистрирована в Украине. Благодаря отсутствию эффекта первого прохождения через печень и хорошей абсорбции с места введения, при использовании сублингвальной формы отмечается высокая скорость наступления пика и создается высокая концентрация гормона в сыворотке крови, на 39–71% превышающая концентрацию при вагинальном введении таблеток и капсул, а также существенно более высокая, чем создаваемая при энтеральном приеме удвоенной (!) дозы. Достигаемая концентрация прогестерона сопоставима с той, что возникает при парентеральном введении.

 

В блокнот врачу

Уже через 30 минут прогестерон оказывает свой эффект при приеме сублингвальной формы Лютеины

 

Как известно, для регуляции секреторного обмена эндометрия и сохранения беременности требуются концентрации прогестерона в сыворотке крови в пределах 12–15 нг/мл, соответствующие физиологической ранней лютеальной фазе. Надежное достижение такой концентрации также является преимуществом сублингвальных лекарственных форм перед применяемыми энтерально, что подтверждается результатами исследований по сравнению уровней прогестерона сыворотки после введения микронизированного прогестерона сублингвально (Лютеина, сублингвальные таблетки, 100 мг 3 раза в день) и дидрогестерона внутрь (10 мг 3 раза в день): в группе получавших Лютеину уровень прогестерона сыворотки был выше на 23%!

Cистемные побочные эффекты микронизированного прогестерона при сублингвальном применении незначительны: отмечались лишь единичные случаи сонливости, нарушений концентрации внимания, головная боль, головокружение, тошнота; редко – дисменорея и кожные проявления.

Благодаря описанным фармако-кинетическим преимуществам сублингвальной лекарственной формы – отсутствию эффекта первичного прохождения через печень и исключению пресистемного метаболизма, удобству применения (в том числе при рвоте) и хорошей переносимости, сегодня она выходит на первое место среди других лекарственных форм прогестерона, прежде всего энтеральных и препаратов для в/м введения.

 

Угнетает ли Лютеина овуляцию и угнетает ли выработку эндогенного прогестерона во время беременности?

Лютеина не угнетает овуляцию и не имеет контрацептивного эффекта, поскольку не имеет высоких дозировок (300–400 мг в сутки), но отличается высокой биодоступностью, что позволяет назначать препарат в невысоких дозировках (в отличие от других препаратов прогестеронового ряда с низкой биодоступностью и желанием врача повышать дозу до 600–1000 мг).

Лютеина не угнетает выработку эндогенного прогестерона во время беременности, поскольку в этот период механизм обратной связи не работает и уровень прогестерона с каждым месяцем беременности растет.

 

Выбор препарата: опора на доказательную базу

Чтобы назначения были точными и обоснованными, а ориентирование в множестве препаратов прогестинов – уверенным, врачу-практику следует учитывать только доказанные сведения и факты. В этом обзоре мы, опираясь на данные доказательной медицины, обозначим основные мишени терапевтического воздействия прогестерона и, на примере реальных данных, обсудим выбор наиболее целесообразной формы приема в  конкретных клинических ситуациях.

 

Какова эффективность применения вагинальной формы прогестерона относительно влияния на кровоток матки в сравнении с дидрогестероном?

Сравнение влияния вагинального микронизированного прогестерона и перорального дидрогестерона на маточно-плацентарное кровообращение на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, проводилось в рандомизированном, с параллельными группами, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе университетской больницы г. Варшава (Польша).

Участники исследования – 53 пациентки с угрожающим абортом и живым эмбрионом – ежедневно в течение 6 недель принимали 300 мг микронизированного вагинального прогестерона либо 30 мг перорального препарата. По результатам серии трансвагинальных ультразвуковых измерений с оценкой индекса пульсации, индекса резистентности, а также систоло/диастолического соотношения спиральных артерий, маточных артерий и внутрихорионической области, было показано, что применение вагинального прогестерона привело к снижению индексов пульсации и резистентности, а также систоло/диастолического соотношения спиральной артерии. Недостоверное уменьшение индекса пульсации и индекса резистентности маточной артерии наблюдалось в период >9 недель и не было связано со схемой терапии. В то же время, лечение пероральным препаратом прогестерона сопровождалось исключительно уменьшением систоло/диастолического соотношения маточной артерии.

Практический вывод

Применение вагинального прогестерона Лютеина в форме таблеток 300 мг в сутки на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, достоверно приводит к уменьшению ИП и ИР спиральной артерии.

 

Безопасен ли прием вагинальных форм прогестерона для плода? Какова переносимость и эффективность применения такого препарата при угрозах прерывания беременности?

Оценке переносимости природного микронизированного прогестерона, вводимого интравагинально, у пациенток с симптомами угрозы выкидыша во время I триместра беременности было посвящено клиническое исследование, проведенное в Медицинском университете г. Люблина (Польша).

Полученные данные (n=49) свидетельствуют об очень хорошей переносимости лечения прогестероном в форме интравагинальных таблеток (препарат Лютеина, 50 мг, «Адамед»). Так, ни у одной из пациенток-участниц не наблюдалось местных или системных побочных эффектов. У четырех пациенток (8,2%) интравагинальное введение микронизированного прогестерона было временно изменено на пероральный прием прогестерона в связи с интенсификацией маточного кровотечения, однако после снижения интенсивности кровотечения интравагинальное введение было продолжено.

 

Практический вывод:

Беременность, осложненная симптомами угрозы выкидыша, является беременностью высокого риска, требующей специального гинекологического наблюдения до родов. Лечение интравагинальным прогестероном Лютеина в низкой дозе 50 мг в два приема во время І триместра беременности высокоэффективно, имеет очень хорошую местную и системную переносимость, не приводит к развитию осложнений в перинатальный период, не вызывает врожденных дефектов у плода.

 

Клиническая ситуация

Потеря беременности на фоне дисплазии соединительной ткани и укорочения шейки матки

Как известно, беременные с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани (НДСТ) имеют предрасположенность и повышенную вероятность бессимптомного укорочения шейки матки. Этой теме было посвящено исследование, проведенное на базе Харьковской медицинской академии последипломного образования, КУОЗ «Городской клинический родильный дом №6» г. Харькова и Городского центра «Медицина плода». Исследование, проведенное в два этапа методом «случай–контроль» показало, что использование вагинального микронизированного прогестерона при НДСТ ведет к снижению риска преждевременных родов (ПР), коррегирует относительный энергетический дефицит и достоверно улучшает перинатальные исходы.

Практический вывод

Прием микронизированного прогестерона Лютеина в дозе по 150–200 мг в сутки в 2–3 приема интравагинально позволяет осуществлять эффективную профилактику потерь беременности во II триместре и преждевременных родов у беременных с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани. С учетом ассоциативной связи недонашивания с НДСТ в украинской популяции показания к профилактическому назначению прогестерона, общепринятые в мире (ПР в анамнезе, экстремальное укорочение шейки матки менее 15 мм, остановленные ПР), следует расширить.

Клиническая ситуация:

Привычное невынашивание беременности

Частота преждевременного прерывания беременности в І и ІІ триместрах продолжает оставаться высокой, составляя основу перинатальных потерь, что и определило цель исследования эффективности применения микронизированного прогестерона для интравагинального введения у 30 женщин с маточной одноплодной беременностью и привычным невынашиванием беременности.

У женщин, получавших в I и II триместре интравагинально натуральный прогестерон, не было отмечено ни одного случая прерывания беременности до 22 недель. Всего лишь у двоих пациенток в сроке 32–33 недели возникла угроза преждевременных родов. Беременность завершилась у 26 пациенток рождением живых доношенных детей массой от 3,0 до 3,45 кг. Проведенное исследование демонстрирует, что интравагинальный путь введения прогестерона клинически эффективен в купировании угрозы прерывания беременности. При своевременно начатой терапии удалось пролонгировать беременность до срока 37–38 недель у 86,7% пациенток с исходным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови.

Практический вывод

Лютеина для интравагинального применения в низкой дозе 50 мг два раза в сутки характеризуется высокой клинической эффективностью в купировании угрозы прерывания беременности, имеет хорошую переносимость и не вызывает местных либо системных побочных реакций. При своевременно начатой терапии удается пролонгировать беременность до срока 37–38 недель у 86,7% пациенток с исходным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови.

 

Клиническая ситуация:

Беременность после лечения эндометриоза

Исследование, проведенное на протяжении 2003–2010 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии №1 ОНМУ, было посвящено оценке эффективности микронизированного прогестерона (препарат Лютеина). Последний назначался для достижения полноценной плацентации и оптимального течения беременности и родов у пациенток, перенесших прегравидарные эндоскопические вмешательства по поводу генитального эндометриоза.

Результаты показали, что базисное ежедневное введение 100 мг интравагинального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) обеспечивает полноценную плацентацию (масса и объем плацент соответствует таким у здоровых женщин, ППК составляет 0,153±0,021 и не отличается от показателя КГ, р>0,05). Последнее, вероятно, приводит к подлинно меньшей по сравнению с группой сравнения частотой угрозы прерывания беременности (р<0,05), практическому отсутствию кровянистых выделений из половых путей и ретрохориальных гематом, обусловленных частичной отслойкой хориона. Лечение угрозы прерывания беременности, потребовавшее дополнительного назначения прогестерона (200 мг в сутки) у пациенток основной группы, обеспечило быструю, в течение 3,5±0,4 суток и полную регрессию клинических проявлений, в отличие от пациенток группы сравнения (17,5±1,0), у которых были зарегистрированы случаи рецидивов указанных осложнений.

Практический вывод

Профилактическое назначение прогестерона Лютеина ассоциировано с вдвое меньшей частотой преждевременных родов, оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения и достоверно более редким развитием дискоординации родовой деятельности и интранатального дистресса плода у пациенток, которые перенесли прегравидарные эндоскопические вмешательства по поводу генитального эндометриоза.

 

В блокнот врача

Пациенткам после лечения генитального эндометриоза рекомендован прием интравагинального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) в дозе 100 мкг в сутки в предгравидарном периоде и в течение первого триместра беременности.

 

Клиническая ситуация

Невынашивание беременности у пациенток с лейомиомой матки

Исследование, посвященное данной теме, было проведено в группе 30 беременных пациенток с лейомиомой матки и невынашиванием беременности на базе ГУ ИПАГ НАМН Украины. Анализ клинических результатов применения натурального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) выявил уменьшение клинических симптомов угрозы прерывания беременности в основной группе уже на 1,5±1,0 день лечения, в группе сравнения – на 2,0±1,2 день. Регресс УЗИ-маркеров (нормализация толщины миометрия, регресс ретрохориальной гематомы) был отмечен на 3,3±0,5 и 4,0±0,3 день соответственно. Осложнения в группе женщин, принимавших микронизированный прогестерон сублингвально, диагностированы в 2 случаях, тогда как среди женщин из группы сравнения – в 4 случаях. При приеме Лютеины была отмечена достоверно более высокая, в отличие от группы сравнения, концентрация прогестерона в плазме крови на третьи сутки.

Практический вывод

Применение натурального микронизированного прогестерона Лютеины в сублингвальной форме у беременных с лейомиомой матки позволило быстро устранить клинические симптомы угрозы прерывания беременности, ускорить регресс УЗИ-маркеров угрозы выкидыша, уменьшить количество осложнений беременности у таких женщин и сократить продолжительность госпитализации. Высокая концентрация данного препарата в крови достигается за счет быстрого попадания в системный кровоток после растворения под языком.

 

В блокнот врача

Пациенткам с лейомиомой и угрозой прерывания беременности прием препарата Лютеина рекомендован в дозе 300 мг (2 таблетки 3 раза в день) сублингвально.

 

Клиническая ситуация

Невынашивание беременности на фоне метаболического синдрома (МС)

В клиническом исследовании, проведенном на базе НМАПО им. П. Л. Шупика, принимали участие 60 женщин с МС и высоким риском прерывания беременности в I триместре. Все пациентки получали терапию, направленную на пролонгирование беременности: при симптомах угрозы – Лютеина сублингвально 200 мг (по 2 сублингвальные таблетки утром и в обед) и Лютеина 100 мг (2 вагинальные таблетки на ночь), а также препараты спазмолитического и гемостатического действия. После исчезновения симптомов угрозы поддерживающая терапия продолжалась до 14–16 недель: Лютеина 200 мг вагинально в два приема утром и вечером. Выбор сублингвального пути введения в данной клинической ситуации был обусловлен скоростью наступления эффекта и максимально возможной биодоступностью прогестерона, которую, наверное, возможно сравнить только с парентеральным путем введения. Важным условием, определившим выбор препарата, стала его безопасность, а именно отсутствие влияния на первичный метаболизм в печени. Таким образом, эффективное лечение угрозы прерывания беременности не приводило к дисфункции данного органа и усугублению МС у беременных. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии каких-либо местных или системных побочных реакций приема препарата Лютеина.

 

В блокнот врача

Беременным с метаболическим синдромом и угрозой прерывания беременностиЛютеина сублингвально 200 мг (по 2 сублингвальные таблетки утром и в обед) и Лютеина 100 мг (2 вагинальные таблетки на ночь)

 

Практический вывод

Включение препарата Лютеина в программу лечения пациенток с МС и в поддерживающую терапию беременных с риском прерывания беременности на ранних и поздних сроках является полностью оправданной и безопасной тактикой.

 

Подводя итоги…

Внедрение препаратов прогестерона в клиническую практику стало, несомненно, одним из важнейших достижений фармакологии ХХ века. В арсенале современного врача имеется большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся особенностями биологических эффектов и, соответственно, эффективностью и безопасностью приема. Инновационный препарат микронизированного прогестерона Лютеина («Адамед», Польша), зарегистрированный в Украине с 2006 года, содержит натуральный прогестерон, идентичный вырабатывающемуся в человеческом организме.

Две лекарственные формы Лютеины – вагинальные таблетки 50 мг и сублингвальные таблетки 50 мг – позволяют выбрать путь введения, рациональный в конкретной клинической ситуации и/или предпочитаемый пациенткой. Сублингвальная лекарственная форма является инновационной для прогестерона и имеется только у препарата Лютеина.Обе лекарственные формы микронизированного прогестерона – сублингвальная и вагинальная – обеспечивают попадание действующего вещества в организм, минуя печень, что позволяет избежать «эффекта первого прохождения через печень», увеличить биодоступность микронизированного прогестерона, уменьшить применяемые дозировки, нагрузку на печень и, соответственно, риск проявления гепатотоксичности.

Дозировка 50 мг в обоих видах таблеток позволяет обеспечить подбор дозы препарата в зависимости от конкретной ситуации, поддержание его концентрации в организме на нужном уровне (прием сублингвальных таблеток 3–4 раза в день), а также создает возможность постепенной отмены препарата, которая нередко рекомендуется при использовании гормональных препаратов.

При использовании вагинальных таблеток, благодаря всасыванию через обширную сеть венозных и лимфатических сосудов, создается «эффект первого прохождения через матку»: при невысоких концентрациях прогестерона в сыворотке создаются высокие концентрации в эндометрии, обеспечивая высокую клиническую эффективность прогестерона при использовании в небольших дозах.

Препарат проявляет хорошую переносимость, практически не вызывая системных метаболических побочных эффектов, характерных для энтеральных и парентеральных лекарственных форм прогестерона (влияния на свертываемость крови, углеводный и липидный обмен, задержку жидкости и др.). При использовании вагинальных таблеток редко встречаются местные побочные эффекты.

При использовании сублингвальных таблеток сохраняются преимущества энтеральной лекарственной формы (удобство применения, и, соответственно, более высокое качество жизни), но нет ее главного недостатка – эффекта первого прохождения через печень, следствием чего являются снижение биодоступности прогестерона и потребность в повышении дозы. Доказано, что микронизированный прогестерон – действующее вещество препарата ЛЮТЕИНА – не обладает тератогенной и мутагенной активностью.

Существенным преимуществом препарата Лютеина с точки зрения пациентов является его ценовая доступность, что, наряду с доказанными эффективностью, хорошей переносимостью и безопасностью, является немаловажным критерием при выборе препарата.