Переоцінити значення плаценти для плоду неможливо. Цей універсальний орган, який на клітинному та молекулярному рівнях забезпечує ріст та розвиток плода, змінювався в процесі еволюції, помножуючи механізми компенсації. До вашої уваги неординарний досвід фахівців з Білорусі (Дивакова Т. С. та ін.), які вивчали, чи можливо та як саме впливати на формування плаценти

 

Одним з найважливіших завдань плаценти є захист. Базовим моментом цього захисту є запобігання реалізації тяжкої плацентарної недостатності та порушення материнської гемодинаміки. Вирізняють декілька механізмів формування плаценти, до них належать васкулогенез, ангіогенез та ремоделювання спіральних артерій. Розуміти значення цих механізмів нам допомагає досвід секцій абортного матеріалу. Доведено – у вагітності, що протікала фізіологічно, розмір судин практично вдвічі більший, ніж у вагітності, що перервалася спонтанно.

Важливим є і той факт, що швидкість кровоплину в розширених та змінених судинах не зростає одночасно зі збільшенням просвіту. Буферну функцію виконують спеціальні «греблі» – цитотрофобластичні затори, вони уповільнюють плин крові в судинах хоріону, що захищає клітини ембріону від надлишку кисню та зменшує процеси перекисного окислення ліпідів. Якщо цитотрофобластичні затори – у недостатній кількості, відбувається централізація матково-плацентарного кровообігу, що призводить до механічного пошкодження хоріону, і утворюються ретроплацентарні гематоми, клінічним проявом цього процесу є мимовільні викидні.

Васкулогенез – це утворення нових судин, і цей період триває з 18 до 35 дня від зачаття. Ангіогенез – процес розгалуження та росту судин – розпочинається з 21 дня внутрішньоутробного розвитку, триває до пологів та проходить у два принципово відмінні етапи. Спочатку судини активно розгалужуються і по досягненню гестаційного терміну 28–30 тижнів ростуть переважно у довжину. Основний вплив на ріст чинять васкулярний ендогенний фактор росту (VEGF) та плацентарний ендогенний фактор росту (PEGF), джерелом яких є цитотрофобласт. Причому вплив VEGF переважає у І триместрі вагітності, а PEGF – у ІІІ триместрі.

Такі зміни поперемінного домінування цитокінів корелюють зі змінами типів формування хоріонів – із такого, що активно розгалужується у І–ІІ триместрах, що забезпечує ріст плаценти, до такого, що не галузиться та лежить в основі формування термінальних ворсин ІІІ триместру. Певні порушення кровоплину в плаценті, як то ретроплацентарні гематоми, спричиняють надлишкову експресію рецептора VEGF-1.

Це своєрідна пастка для васкулярного ендогенного фактору росту:

  • по-перше, недостатня дія васкулярного фактору росту призводить до неповноцінного розгалуження хоріону, неповноцінного формування плаценти на ранніх стадіях її розвитку.
  • по-друге, ішемія епітелію хоріального дерева спонукає до подовженого утворення VEGF, це порушує баланс двох вищезгаданих VEGF та PEGF, і, як наслідок, – нестача PIGF у ІІІ триместрі призведе до неповноцінного формування термінальних ворсин та порушеної адаптації плаценти до плода.

Такий дисбаланс чинників ангіогенезу і є причиною низької ефективності лікування гестаційних ускладнень (пізнього гестозу, передчасних пологів, плацентарної дисфункції) у час їх реалізації та можливості діагностики. Таким чином, це той випадок, коли профілактика та ранні заходи – понад усе.

Задля ефективної профілактики можливого розвитку патології будь-який вплив повинен розпочатися на стадії васкуло- та ангіогенезу. Вибір за препаратами…

Застосування ацетилсаліцилової кислоти у ранні терміни вагітності з метою попередження різноманітних акушерських ускладнень було запропоновано ще у середині ХХ сторіччя, ґрунтуючись, головним чином, на антиагрегантній дії цього препарату.

На початку ХХІ сторіччя проведене мультицентрове дослідження, де ацетилсаліцилова кислота використовувалася для профілактики пізнього гестозу. Автори не виявили доказів зниження частоти пізнього гестозу взагалі, втім, переконливо свідчили про зменшення кількості випадків, коли пізній гестоз став причиною ургентного розродження. Тобто прийом низьких (75–100 мг/добу) доз аспірину не дозволяє попередити розвиток пізнього гестозу, але значно зменшує ризик ускладнень як для матері, так і для плода.

Складні молекулярні дослідження останніх десятиріч показали багатогранну дію ацетилсаліцилової кислоти на розвиток гестаційних ускладнень. Крім пригнічення синтезу тромбоксану А, що проявляється антиагрегантною дією, препарат блокує активність циклооксигенази, зменшує утворення прозапальних простагландинів, що є одним із провідних чинників скоротливої активності матки. Виходячи із концепції інфекційно-запальної теорії передчасної пологової діяльності, саме інгібітори циклооксигенази є найбільш патогенетично обґрунтованими токолітиками невідкладної дії.

Дія аспірину реалізується і на етапі розвитку плаценти – препарат пригнічує експресію VEGF на межі ІІ–ІІІ триместрів, що призводить до фізіологічного домінування PIFG та формування повноцінних термінальних ворсин.

Ще одним фізіологічним біологічним чинником для попередження патології вагітності, є прогестерон. Численні шляхи позитивного впливу гормону на процеси плацентації далеко не обмежено компенсацією його дефіциту. Потужним механізмом протективної дії є блокада синтезу інтерлейкіну 8, котрий активує коллагенази шийки матки. Отже прогестерон забезпечує захист щодо структурних змін шийки матки – вкорочення та згладжування.

Прогестерон позитивно впливає на процеси інвазії трофобласту шляхом стимуляції росту та ремоделювання спіральних артерій, а також посилення експресії VEGF, що покращує процеси ангіогенезу.

Одним із найбільш гучних наукових повідомлень сучасності стала низка досліджень під керівництвом R. Romero, присвячених ефективності профілактичного застосування препаратів прогестерону у вагітних, що не мають симптомів передчасної пологової діяльності та у терміни 20–22 тижні, а також мають коротку шийку матки, що визначено вагінальною цервікомтерією. Крім вірогідного зниження частоти передчасних пологів у разі застосування такими вагітними екзогенного прогестерону, показано зменшення рівнів перинатальної та неонатальної смертності.

Та на шляху подолання проблеми передчасних пологів виникає проблема сенсибілізації до натурального прогестерону. Саме таку нечутливість рецепторів прогестерону в усіх тканинах спостерігають у 42% пацієнток із когорти жінок із звичним невиношуванням, що, власне, і є причиною переривання вагітності, а також низької ефективності лікування препаратами прогестерону. В таких випадках допоможе дідрогестерон (Дуфастон®).

Дослідниками обстежено 96 жінок з ускладненим перебігом вагітності (основна група) і 22 пацієтки з фізіологічною вагітністю та родами здорових немовлят (контрольна група).

Критеріями віднесення пацієнток до основної групи були наступні стани:

  • наявність під час попередньої вагітності гестозу з передчасним відшаруванням нормально розташованої плаценти, синдромом затримки росту або внутрішньоутробною загибеллю плоду, звичне невиношування, прогестерон-дефіцитні стани і хронічний ендометрит;
  • ускладнений перебіг вагітності у I–II триместрі (загрозливий викидень, передлежання плаценти та інше);
  • плацентарні порушення у I–II триместрі за даними УЗД у режимах 2D і 3D.

Половина пацієнток основної групи отримала комбінацію аспірину в дозі 75 мг/добу з 12 по 26 тиждень та дідрогестерону в дозі 20 мг на добу з 7 по 20 тиждень для профілактики гестаційних ускладнень у вагітних високого ризику, а 41 пацієнтка відмовилась від терапії.

Призначення такої комбінації виявилось ефективним з огляду на формування плацентарної гемодинаміки – за допогомою 3D-доплерометричного дослідження вже в 18 тижнів на тлі лікування відмічено не лише істотне збільшення індексу васкуляризації (Vi) плаценти (вмісту судинних елементів в одиниці площі плацентарної тканини), а й вірогідне зростання темпів збільшення цього показника. У морфологічному сенсі це свідчить про більш інтенсивний процес утворення та розгалуження нових судин, ніж у групі вагітних без лікування.

Водночас виявлено відносне зменшення індексу потоку (Fi) – медіани яскравості доплерівських кольорових сигналів, що є відображенням інтенсивності кровоплину. Дані доплерометрії підтверджено лабораторними дослідженням – у вагітних високого ризику, що не отримували лікування наприкінці відповідального ІІ триместру, виявляли підвищені концентрації VEGF та знижені – PIGF, що свідчило про збереження активності хоріону до розгалуження та порушення адаптаційного процесу утворення нерозгалужених термінальних ворсин.

Натомість аналогічна за складом група вагітних високого ризику, пацієнтки якої отримували вказану лікувальну комбінацію, мала зниження середніх показників вмісту VEGF та поступове зростання його функціонального антагоніста – PIGF, як це було притаманно і вагітним без чинників ризику гестаційних ускладнень.

При подальшому клінічному спостереженні за вагітними було показано, що:

призначення комбінації аспірину 75 мг та Дуфастону 20 мг у І–ІІ триместрах призводить до вірогідного зниження частоти спонтанного викидня, передчасних пологів, плацентарної дисфункції та пізнього гестозу.

Водночас, не було виявлено жодного негативного впливу на перебіг власне пологів та післяпологового періоду, зокрема – частоти післяпологових кровотеч. Позитивний вплив спостерігають також і на перебіг неонатального періоду – крім зменшення частки недоношених новонароджених, застосована схема зменшує ризик ішемічних та інфекційних ускладнень.