До числа найбільш пріоритетних напрямків сучасного акушерства належать питання охорони здоров’я матері і дитини. Однією з актуальних проблем є вирішення питань, пов’язаних із втратами вагітності. Незважаючи на численні дослідження з проблеми невиношування вагітності, частота цієї патології залишається високою, становить 15–25% бажаних вагітностей і на сьогоднішній день не має тенденції до зниження. Частота завмерлої вагітності серед випадків самовільних викиднів на ранніх термінах також збільшилась останніми роками з 10–20 до 45–88,6% [15].

  Тривала внутрішньоматкова затримка плідного яйця негативно впливає на подальшу репродуктивну функцію, загрожує не тільки здоров’ю, але й життю жінки, за рахунок можливих гемостазіологічних ускладнень. Втрата бажаної вагітності, незалежно від її термінів, має не тільки медичне, але й важливе соціальне значення.

  Завмерла вагітність (ЗВ) — комплекс патологічних симптомів, який включає внутрішньоутробну загибель плода (ембріона), патологічну інертність міометрія і порушення системи гемостазу.

  За результатами УЗД виділяють два типи завмерлої вагітності: анембріонію і загибель ембріона (плода). Ехографічно розрізняють анембріонію І і ІІ типу. При І типі анембріонії зародок не візуалізується, розмір середнього діаметра плідного яйця не перевищує 2,0–2,5 см, розміри матки відповідають 5–7-му тижню вагітності. У цьому випадку вирішальне діагностичне значення має відставання розмірів матки і плідного яйця від терміну вагітності, припинення їх росту при динамічному спостереженні. При ІІ типі анембріонії, незважаючи на відсутність ембріона чи візуалізацію його залишку (звичайно у вигляді хребтового згину), плідне яйце росте з нормальною швидкістю. До 10–11 тижня вагітності діаметр плідного яйця досягає 4,5–5,5 см. При ІІ типі анембріонії чітко не виявляється закладка ворсинчастого хоріона, який в нормі визначається уже з 8-го тижня вагітності [15]. Незважаючи на поліморфну УЗ-картину ЗВ, деякі автори [13,23] вважають, що більшість вагітностей, які традиційно класифікують як анембріонію, є результатом ранньої загибелі ембріона, яка виникає після 14-го дня овуляції, коли починає формуватися вторинний жовточний мішок. Це підтверджує те, що так названа «анембріонічна вагітність» реально не існує. Анембріонія — це вагітність, при якій ембріон скоріше зник внаслідок резорбції, аніж ніколи не розвивався.

  Внутрішньоутробна затримка загиблого плода чи ембріона є основною причиною виникнення синдрому мертвого плода. Це патологічний стан, який характеризується пригніченням скоротливої діяльності матки і гемостазіологічними порушеннями в організмі матері [4,12,22].

  Патогенез нездатності матки до вигнання плідного яйця при ЗВ різноманітний і не завжди підлягає поясненню [4,22].

  Виділяють три основні причини затримки плідного яйця при ЗВ [4,22]:

  • глибока інвазія ворсин хоріону, яка забезпечує більш щільне прикріплення чи навіть істинне прирощення плаценти;
  • неповноцінність реакцій імуноклітинного відторгнення загиблого плідного яйця;
  • порушення скоротливої здатності міометрія.

  При ЗВ пасивний стан матки зумовлений глибокими змінами її нервово-м’язового апарату. Пригнічення скоротливої діяльності матки пов’язано з впливом на міометрій продуктів аутолізу загиблого ембріона (плода). Прогестерон, який продовжує синтезувати трофобласт при ЗВ, перешкоджає відторгненню плідного яйця і викидню [4,17]. Внутрішньоутробна загибель плода негативно впливає на рівень естрадіолу в крові матері в результаті пошкодження фетального вогнища утворення цього естрогену, що, в свою чергу, може викликати патологічну інертність матки [4,17]. Зміна співвідношення естрогени-прогестерон викликає патологічну інертність матки внаслідок порушення стимуляції окситоцином і простагландинами [10,21].

Завмерла вагітність — поліетіологічне захворювання, і залежить від багатьох факторів. Одні з них безпосередньо призводять до закладки аномального ембріона, інші створюють несприятливі умови для його подальшого розвитку.

  В І триместрі основне значення в перериванні вагітності мають генетичний, ендокринний, інфекційний та імунологічний фактори.

  Під генетичними факторами розуміють хромосомні аномалії ембріона чи плода, які виникають у результаті злиття двох батьківських клітин з точковими мутаціями в хромосомному наборі, які виникають через порушення процесу мейозу. Згідно з даними літератури [15], більше 50% випадків самовільного переривання вагітності зумовлено хромосомними аномаліями.

  Таким чином, ранні втрати вагітності можна вважати своєрідним інструментом природнього відбору [10,19], який направлений на усунення хромосомних мутацій.

  Хромосомні аберації у зародків можуть виникати під дією різноманітних факторів екзогенного та ендогенного походження. Дія хімічних (у тому числі паління, лікарські препарати), фізичних, біологічних (вірусні інфекції) агентів, порушення метаболізму (при аутоімунному тиреоїдиті, цукровому діабеті, порушенні функції генів дезактивації токсичних метаболітів), вік матері є основними факторами, які провокують утворення неповноцінних і незбалансованих гамет і зигот у людини [2,10,19].

  Доведено, що присутність у генотипі алеля АІІ гена GP ІІІа сприяє перериванню вагітності на самих ранніх термінах з переважним формуванням анембріонії, що виключає можливості успішних спроб пролонгування такої вагітності. Гомозиготний генотип, навпаки, збільшує шанси на зберігання вагітності [15].

  Збільшують частоту гетероплоїдії гормональна стимуляція, температурний режим при культивуванні ембріонів [10,11]. Використання додаткових репродуктивних технологій для настання вагітності саме по собі не впливає на формування генетичних дефектів у ембріона, а основний фактор, який має вплив на каріотип ембріона, — це вік батьків старше 35 років [9].

  Загальна частота хромосомних аберацій при невиношуванні вагітності складає приблизно 60%, а в І триместрі вагітності — 80–90%. Кількісні аномалії складають 95% всіх аберацій і розподіляються наступним чином: трисомії — 50–55%, моносомії Х — 15–20%, триплоїдії — 15–20%, тетраплоїдії — 5% [15].

  Велике значення серед етіологічних факторів ЗВ мають ендокринні порушення. Імплантація являє собою взаємодію бластоцисти й ендометрія. Саме на цьому етапі відбувається переривання вагітності, яка ще клінічно не проявилася. Чутливість ендометрія до імплантації забезпечується наявністю молекул адгезії — інтегринів. Доведено, що найбільше значення для процесу імплантації має інтегриновий гетеродимер аvβ3, який з’являється на 20-й день менструального циклу і відкриває «вікно імплантації». Знижена кількість рецепторів аvβ3 погіршує процес імплантації бластоцисти, що призводить до ЗВ [15].

  Серед ендокринних факторів в етіології ЗВ першочергового значення набувають недостатність лютеїнової фази (НЛФ) і гіперандрогенемія. На розвиток НЛФ впливають: зниження рівня гонадотропін-рилізинг-гормону, фолікулостимулюючого гормону, невідповідний рівень лютеїнізуючого гормону, неадекватний стероїдогенез чи порушення рецепторного апарату ендометрія [4,19]. Зниження рівня гормонів при вагітності може бути зумовлено тим, що неповноцінне плідне яйце не стимулює організм матері до належної продукції гормонів [4]. Зниження продукції естрадіолу веде до зменшення продукції прогестерону. Прогестерон є одним з основних гормонів, який викликає децидуальні перетворення ендометрія і готує його до імплантації, сприяє росту і розвитку міометрія, його васкуляризації, підтримує міометрій у стані спокою шляхом нейтралізації дії окситоцину, зниження синтезу простагландинів, інгібує через Т-лімфоцити реакцію відторгнення плода. Прогестерон впливає на продукцію прогестероніндукованого блокуючого фактора (РІВF), який, діючи на природні кілери (NK), скеровує імунну відповідь матері на ембріон у бік менш активних NK — великих гранулярних лімфоцитів [4,19].

  Інформативність b-ХГЧ у прогностичному плані не доведена. Згідно з літературними даними [15], про загрозу переривання можна дізнатися за рівнем естрогенових гормонів (зниження естрадіолу), прогестерону, трофобластичного b-глобуліну (з точністю до 75–84% ) і ХГ (з точністю до 70%). Однократне визначення b-ХГЧ для діагностики ЗВ неінформативно.

  У жінок із ЗВ в анамнезі спостерігається високий рівень екскреції яєчникових і надниркових андрогенів. Гіперандрогенемія, яка існує до вагітності, — прогностично несприятливий фактор успішного гестаційного процесу. Однак під час вагітності необхідності у лікуванні гіперандрогенемії немає, а визначення 17-КС і ДГЕАС неінформативно. Характерною особливістю хворих з гіперандрогенемією є переривання вагітності за типом ЗВ у І триместрі. Напевно, затримка загиблого ембріона в порожнині матки пов’язана з гальмівним впливом тестостерону на скоротливу діяльність матки [4].

  Для ЗВ характерно підвищення вмісту сироваткового пролактину. Це можна пояснити секрецією гормону трофобластом, який продовжує функціонувати при ЗВ, а також відсутністю використання гормонів загиблим ембріоном. Зниження рівня естрогенів пов’язано з пошкодженням фетального вогнища утворення цього гормону [10, 17].

  На основі результатів клініко-морфологічних та імуногістохімічних порівнянь зіскобів із порожнини матки виділяють три патогенетичні типи ендокринних порушень при ЗВ [8]:

1) Ретардація (сповільнення розвитку) залоз ендометрія. Цей тип ЗВ зумовлений первинним чи вторинним синдромом полікістозних яєчників чи підвищеною функцією наднирників, оскільки головними ознаками є гіпоестрогенемія чи гіперандрогенемія. Під впливом дефіциту естрогену і зниженням кількості рецепторів до естрогену і прогестерону затримується формування основного масиву залоз спонгіозного шару. Не перешкоджаючи заплідненню й імплантації бластоцисти, ці зміни залоз призводять до зниження концентрації глікоделіну, який є сильним імуносупресором [1, 8] і створює в нормі оптимальне мікрооточення для ембріона, що розвивається; дефіцит глікоделіну є головним патогенетичним механізмом виникнення ЗВ.

2) Незавершена децидуалізація строми ендометрія. Даний тип ендокринних порушень реалізується в секреторній фазі циклу при вираженому дефіциті прогестерону. В результаті відбувається затримка ініціальної стадії децидуалізації — на етапі предецидуальних клітин, які зберігають фенотип м’язових клітин. Дефіцит прогестерону є головним, але не єдиним механізмом незавершеної децидуалізації ендометрія [8, 19]. Однак призначення прогестерону чи його аналогів у постовуляторній фазі циклу і в перші тижні вагітності стимулює її подальший оптимальний розвиток.

3) Підтверджена недостатність рецепторів до прогестерону. З практичної точки зору виокремлення недостатності рецепторів до прогестерону серед інших причин ЗВ дуже важливо, оскільки для цих пацієнток рекомендується не замісна терапія прогестероном, а фізіотерапевтична дія на ендометрій матки для стимуляції її рецепторного апарату [19].

Однією з основних причин так званих «нез’ясованих» втрат вагітності є різноманітні імунологічні порушення.

 

Виділяють 5 категорій імунологічних порушень, які призводять до патології репродуктивної функції жінок [10].

Категорія 1 пов’язана з HLA-сумісністю подружжя, яка викликає зниження вироблення «блокуючих» антитіл, відсутність росту, ділення плацентарних клітин і їх загибель.

  А. П. Милованов і співавтори [7] довели, що важливим патогенетичним механізмом ЗВ, зумовленої двома, трьома і більше сумісними алелями HLA-комплексу подружжя, є вибіркова активація великих гранулярних лімфоцитів і макрофагів, які за допомогою викиду гранул, які містять протеолітичні ферменти [7,18], атакують власні децидуальні клітини з наступною їх загибеллю за типом апоптозу, виключаючи тим самим значну частину децидуального ендометрія із репродуктивного процесу.

  При сумісності алелів HLA-комплексу різко виражена патологія ворсин. Вони мають тонкий епітелій, який складається тільки з синцитіотрофобласта, при явній редукції його камбіального елемента — ворсинчатого цитотрофобласта. Одна із гіпотез, яка пояснює патологію ворсин, основана на тому, що схожість алелів приводить до зниження блокуючих антитіл у відповідь на алогенний продукт зачаття, який несе антигени батька [7]. У таких умовах материнські фактори атакують плаценту, яка розвивається, приводячи до множинних мікродефектів синцитіотрофобласта. Інші автори вважають, що причиною атрофії синцитіотрофобласта, слабкої васкуляризації і відставання у розвитку ворсин є оксидативний стрес у результаті надлишку метаболітів кисню і дії природніх кілерів матері, які присутні у великій кількості в омиваючій ворсини материнській крові [5,7].

 

Категорія 2 характеризується виробленням аутоантитіл, які відповідають за адгезію до молекул фосфоліпідів клітинних мембран. При цьому розвивається антифосфоліпідний синдром (АФС), частота якого при звичному невиношуванні коливається від 27 до 42%. Під АФС розуміють симптомокомплекс клінічних ознак і лабораторних даних: наявність антифосфоліпідних антитіл (АФА) у поєднанні з артеріальними і венозними тромбозами, синдромом втрати плода, імунною тромбоцитопенією і неврологічними порушеннями. Патогенез АФС полягає у виробленні в організмі матері і циркуляції у крові антитіл (Іg А, G, М) до фосфоліпідів клітинних мембран тромбоцитів, в результаті чого виникає дисбаланс в протизгортуючій системі крові. Дослідження антигенів системи HLA довели, що у хворих з АФС частіше, ніж у популяції, зустрічаються HLA DR4, DR7, DRw53, що свідчить про можливу генетичну схильність до захворювання. Доказана роль АФА в патогенезі ЗВ, затримки розвитку плода, антенатальної загибелі в ІІ і ІІІ триместрах. У всіх випадках розвивається хронічна форма ДВЗ-синдрому. Відбувається загибель плода внаслідок гострого порушення кровообігу в судинах плаценти [15].

  Обговорюється роль прямої пошкоджуючої дії АФА в І триместрі вагітності на тканину трофобласта з наступним перериванням вагітності. АФА інгібують синтез судинного кофактора тромбомодуліна, яким багаті ворсини хоріона, що несприятливо впливає на формування плаценти [15]. АФА впливають на процес імплантації і ранні стадії ембріогенезу, а також посилюють антитромботичні механізми і вносять дисбаланс між процесами фібриноутворення і фібринолізу. Дослідження останніх років показали, що на поверхні трофобласта проходить утворення аннексину V — фосфоліпідзв’язуючого білка, який має властивості природнього антикоагулянта. Аннексин V експресується на зовнішній мембрані клітин і покриває зовнішні фосфоліпіди, захищаючи їх від взаємодії з протромбіном. Вважають, що підвищене тромбоутворення і втрата вагітності пов’язані з тим, що АФА руйнують «килим» аннексину V, тим самим посилюючи вплив згортаючої системи крові [15].

  Останніми роками до спадкових тромбофілічних станів зараховують гіпергомоцистеїнемію. Гомоцистеїн — продукт метаболізму метіоніну, після чого він перетворюється на цистеїн. Гомоцистеїн має токсичний вплив на клітини. Висока концентрація його в крові викликає пошкодження внутрішньої поверхні судинної стінки, що веде до підвищеного тромбоутворення. Крім того, гомоцистеїн у високих концентраціях має склерозуючу, тромбоутворюючу й атерогенну дію на кровоносні судини. Тому гіпергомоцистеїнемія в ранні терміни вагітності може виступати фактором ризику гіперкоагуляції і приводити до ЗВ. Гіпергомоцистеїнемія може супроводжуватись розвитком вторинних аутоімунних порушень і на сьогодні розглядається як одна з можливих причин АФС.

 

Категорія 3 визначається аутоімунною відповіддю до нуклеарних компонентів плода, на долю якої припадає 22% звичного невиношування імунного ґенезу.

 

Категорія 4 характеризується наявністю антиспермальних антитіл, які утворюються як в жіночому, так і в чоловічому організмі.

Категорія 5 пов’язана з патологічною активацією лімфоцитів і феноменом СD56, а також з виробленням антитіл до гормонів і нейротрансмітерів. Ця категорія імунологічних порушень має найгірший прогноз для репродуктивної функції [10]. Процес активації природних кілерів з феноменом СD56 регулюється гормонами вагітності, а також місцевими реакціями в процесі інвазії трофобласта [10]. Для нормального перебігу вагітності рівень СD56 не повинен перебільшувати 12%; при рівні 18% і більше народження життєздатної дитини неможливо [10]. Цей тип клітин визначається як в крові, так і в ендометрії. Прозапальні цитокіни, які синтезуються цими лімфоцитами, порушують процес імплантації і призводять до некрозу децидуальної тканини і пошкодження жовточного мішка. Також більш ніж на 10% підвищується активність СD19+ СD5+ В-лімфоцитів, однією з функцій яких є продукція аутоантитіл до гормонів, які мають важливе значення для нормального перебігу вагітності (b-ХГЧ, естрадіол, прогестерон, соматотропний і тиреотропний гормони). При патологічній активації СD19+ СD5+ В-лімфоцитів розвиваються НЛФ, неадекватна реакція на стимуляцію овуляції, синдром резистентних яєчників, передчасне старіння яєчників.

  Також серед імунологічних причин має значення лейкоцитарна сенсибілізація. Існує дві точки зору на здатність лімфоцитотоксичних антитіл впливати на перебіг вагітності. Прибічники думки про негативну роль лімфоцитотоксичних антитіл проти антигенів чоловіка вважають, що поява їх в крові жінки різко знижує можливість пролонгування вагітності, а зменшення їх концентрації після терапії лімфоцитами чоловіка збільшує вірогідність позитивного результату вагітності. Інші дослідники вважають, що ці антитіла у фертильних жінок виявляють частіше, ніж у жінок із ЗВ. Вони є відповіддю материнського організму на вагітність і навіть сприятливо впливають на її результат [15].

  Нормальний перебіг вагітності — результат переважання в ендометрії Th-2-лімфоцитів, завдяки яким виробляються антитіла, які блокують розпізнавання антитілами матері антигенів трофобласта, що сприяє нормальному процесу імплантації. У пацієнток із ЗВ виникає дисбаланс між Th-1 і Th-2, в бік Th-1. Дисбаланс в бік Th-1 викликає підвищену продукцію прозапальних цитокінів, виражений запальний процес, навіть при персистенції інфекційного агента. Це веде до порушення взаємодії клітин, в результаті чого імплантація може стати неповноцінною, а глибина інвазії недостатньою чи надмірною. Персистенція інфекційного агента в ендометрії може бути початком активації імунопатологічних процесів (дисбаланс між Th-1 і Th-2), що призводить до розвитку хронічного ендометриту як результату аутоімунного процесу [19].

  Велике місце в етіології завмерлої вагітності займає персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція. В основі патогенезу ЗВ лежить хронічний ендометрит [15]. При первинному інфікуванні на ранніх термінах гестації можливі пошкодження ембріона, несумісні з життям, які призводять до самовільного викидня. У більшості жінок із ЗВ і хронічним ендометритом виявляють переважання в ендометрії двох-трьох і більше видів облігатних анаеробних мікроорганізмів і вірусів. При гострій і хронічній вірусній інфекції в організмі активується місцевий і загальний імунітет. Підвищений синтез пошкоджуючих цитокінів, знищення синтезу ростових факторів сприяє аномальній інвазії і пошкодженню трофобласта на ранніх термінах вагітності.

  Ембріональні клітини з їх високим рівнем метаболізму та енергетики є ідеальним середовищем для проліферації бактерій і вірусів. Персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція в ендометрії порушує процес формування плаценти, і вагітність уже в ранні терміни протікає на фоні хоріоніту [13]. Персистуюча внутрішньоматкова урогенітальна інфекція є сильним фактором, який запускає каскад активації цитокінів: ФНО-a, ІЛ-2, ІФН-g, ІЛ-12, ІЛ-15 і природних цитотоксичних клітин (NК), які в умовах запалення діють перш за все на рівні ендотелію [6,13]. Як наслідок, порушуються процеси диференціювання та інвазії трофобласта, в судинах децидуальної тканини утворюються мікротромби, що призводять до загибелі ембріона. При ЗВ виявляють запальну реакцію у межах материнської частини decidua parietalis i decidua basalis [4].

  Асоціація облігатно-анаеробних мікроорганізмів — характерна особливість мікроценозів ендометрія. Для невиношування вагітності характерна наявність не моноінфекції, а поєднаної урогенітальної інфекції, яка часто перебігає в субклінічній формі, що перешкоджає її виявленню. Рідше зустрічається моноінфекція, частіше — мікст-інфекція. При анембріонії виявлено поєднання вірусу з міко- і уреаплазмами (42,8%), гонококами (33,3%), хламідіями (23,8%).

  У пацієнток із ЗВ хронічний ендометрит зумовлений персистенцією вірусів (вірус простого герпесу, цитомегаловірус, аденовірусна інфекція, краснуха, паротит, грип). Вірусна інфекція призводить до порушення систем імунітету і гемостазу, індукуючи процеси відторгнення плідного яйця [10,19]. Основною ланкою патогенезу коксакі-вірусної інфекції вважають тканинну гіпоксію, показаний зв’язок ентеровірусів з розвитком аутоімунних захворювань з гемостазіологічними змінами: циркулюючі імунні комплекси, які присутні у кровотоці довгий час, викликають зміни в судинах, в тому числі в плаценті [4,19].

  Персистуючи тривалий час, вірусна і бактеріальна інфекції можуть призводити до зміни антигенної структури інфікованих клітин як за рахунок власне інфікованих антигенів, які входять в структуру поверхневих мембран, так і за рахунок утворення нових клітинних антигенів, детермінованих клітинним геномом. При цьому розвивається імунна відповідь на гетерогенізовані аутоантитіла, яка викликає появу аутоантитіл [10, 16] і розвиток хронічного ДВЗ-синдрому [10,19]. Таким чином, при тривалій безсимптомній персистенції вірусно-бактеріальної інфекції у пацієнток з ЗВ відбувається активація на локальному рівні системи гемостазу та імунітету, які безпосередньо беруть участь у процесах загибелі і відторгнення плідного яйця [3,10,19].

  Виявлено, що ризик втрати вагітності після першого викидня становить 13–17%, тоді як після двох мимовільних переривань ризик втрати вагітності зростає більше ніж у 2 рази, до 36–38% [15].

 

Діагностика причин завмерлої вагітності відкриває реальні можливості для прогнозування наслідків наступних вагітностей і проведення прегравідарної підготовки у пацієнток з проблемною репродукцією.

 

 

Перелік літератури знаходиться
у редакції